رگ‌های جانبی قلب چگونه پس از حمله قلبی شکل می‌گیرند؟

ابزارهای قدیمی ردیابی، منشأ سلول‌ها را اشتباه نشان می‌دادند

تصویر قدیمی پژوهشگران از نحوه شکل‌گیری رگ‌های جانبی بر پایه یک روش نشانه‌گذاری سلولی شکل گرفته بود. ژنی به نام Cx40 در سلول‌هایی که سطح داخلی شریان‌ها را می‌پوشانند فعال می‌شود. پژوهشگران می‌توانند موشی را طوری مهندسی کنند که این سلول‌ها را با یک پروتئین درخشان علامت‌گذاری کند و سپس مسیر حرکت آنها را دنبال کنند.

بر اساس این روش، هر سلول درخشان موجود در یک رگ جانبی جدید باید در ابتدا بخشی از یک شریان بوده باشد. یک مطالعه در سال ۲۰۱۹ که از همین روش ردیابی استفاده کرد، مدل شکل‌گیری رگ‌های جانبی از طریق بازسازی شریان‌های موجود را مطرح کرد.

تیم Zhang این فرض را در قلب موش‌های تازه متولدشده بررسی کرد و دریافت که این نشانگر آن‌قدرها که تصور می‌شد اختصاصی نیست. حدود یک‌پنجم سلول‌هایی که توسط آن شناسایی شدند، در پوشش عضله صاف اطراف یک شریان واقعی قرار نداشتند.

این سلول‌ها در واقع سلول‌های مویرگی بودند. توالی‌یابی تک‌سلولی نیز نشان داد سه‌چهارم این جمعیت ترکیبی در سمت مویرگی قرار می‌گیرند.

دارویی که برای آغاز فرایند نشانه‌گذاری استفاده می‌شود نیز مشکل دیگری دارد. این دارو برای چند روز فعال باقی می‌ماند. رگ‌های جانبی نیز یک تا دو روز پس از حمله قلبی شروع به ظاهر شدن می‌کنند.

در نتیجه، سلول‌هایی که در جریان فرایند ترمیم متولد می‌شوند ممکن است نشانگر را دریافت کنند و به اشتباه به‌عنوان سلول‌های شریانی موجود از قبل شناسایی شوند.

مویرگ‌ها بیشتر رگ‌های جدید قلب را می‌سازند

تیم پژوهشی برای رفع این مشکل، ردیاب‌هایی ساخت که به دارو یا همان نشانگر قبلی وابسته نبودند. یکی از این ردیاب‌ها تنها زمانی یک سلول شریانی را علامت‌گذاری می‌کند که سلول با پوشش عضله صاف تماس داشته باشد؛ ساختاری که مویرگ‌ها فاقد آن هستند.

ردیاب دیگر به فعال شدن هم‌زمان دو کلید ژنتیکی مستقل در یک سلول نیاز دارد تا سلول روشن شود.

کاربردی‌ترین ردیاب، هر دو جمعیت سلولی را به‌صورت هم‌زمان در یک قلب مشخص می‌کرد:

• سلول‌های منشأگرفته از مویرگ‌ها با رنگ سبز مشخص می‌شدند.
• سلول‌های منشأگرفته از شریان‌ها با رنگ قرمز مشخص می‌شدند.

هر رگ جانبی که پس از حمله قلبی شکل گرفت، دارای سلول‌های سبز بود. در مجموع، حدود ۸۶ درصد از سلول‌های پوشاننده این رگ‌ها سبز بودند. در مقابل، شاخه‌های اصلی شریان‌های کرونری چپ و راست عمدتاً قرمز باقی ماندند.

شریان‌ها همچنان در تشکیل رگ‌های جانبی نقش دارند. نویسندگان این سهم را «محدود» توصیف می‌کنند، نه اینکه آن را کاملاً منتفی بدانند. با این حال، بخش عمده یک رگ جانبی جدید در ابتدا از یک مویرگ شکل می‌گیرد.

مویرگ‌ها برای ترمیم قلب ضروری هستند

نشان دادن اینکه مویرگ‌ها سلول‌های سازنده رگ‌های جانبی را تأمین می‌کنند، به‌تنهایی ثابت نمی‌کند که قلب برای ترمیم خود به آنها نیاز دارد. به همین دلیل، تیم پژوهشی سلول‌های موردنظر را به‌گونه‌ای مهندسی کرد که فقط همان سلول‌ها گیرنده‌ای برای سم دیفتری داشته باشند.

با یک تزریق سم می‌توانستند این رگ‌های جانبی جدید را از بین ببرند، بدون اینکه سایر رگ‌ها هدف قرار بگیرند.

موش‌های تازه متولدشده که دو روز پس از حمله قلبی سم دریافت کردند، هیچ رگ جانبی قابل شناسایی جدیدی ایجاد نکردند. قلب این حیوانات در مقایسه با حیوانات درمان‌نشده، بافت اسکار بیشتری ایجاد کرد و نواحی فاقد عضله نیز بزرگ‌تر بودند.

در نبود مسیر مویرگی، فرایند ترمیم شکست خورد. همین موضوع نشان می‌دهد یک سلول صرفاً به دلیل حضور در محل آسیب مهم نیست؛ بلکه برخی سلول‌ها برای ترمیم قلب ضروری هستند.

یک افزایش کوتاه‌مدت VEGF به موش‌های بالغ کمک کرد

قلب موش‌های تازه متولدشده توانایی بازسازی دارد. در مقابل، عضله قلب موش بالغ عمدتاً پس از آسیب دچار تشکیل بافت اسکار می‌شود.

بنابراین، تیم پژوهشی آزمایش ردیابی را در موش‌های بالغ نیز تکرار کرد. آنها در سن ۱۲ هفتگی باعث ایجاد حمله قلبی شدند و دو هفته بعد وضعیت قلب را بررسی کردند.

رگ‌های جانبی منشأگرفته از مویرگ‌ها در موش‌های بالغ نیز دیده شدند. این رگ‌ها در نوار عضلانی میان ناحیه تحت تأثیر شریان مسدودشده و ناحیه مربوط به شریان مجاور قرار داشتند.

سپس پژوهشگران تلاش کردند با افزایش VEGF تعداد این رگ‌ها را بیشتر کنند. VEGF یک سیگنال رشد مهم برای ایجاد رگ‌های خونی جدید است.

فعال نگه داشتن این مسیر باعث ایجاد تعداد زیادی مویرگ حامل نشانگرهای شریانی شد، اما این افزایش به بهبود عملکرد قلب منجر نشد. برخی از این رگ‌ها نتوانستند به اندازه کافی عضله صاف جذب کنند تا به شریان‌های عملکردی تبدیل شوند. قلب‌های درمان‌شده نیز در مقایسه با گروه کنترل بهتر پمپاژ نکردند.

اما یک دوز کوتاه‌مدت نتیجه متفاوتی داشت. تیم پژوهشی RNA پیام‌رسان اصلاح‌شده حاوی دستور ساخت VEGF-A را مستقیماً به دیواره قلب تزریق کرد. این روش باعث افزایش موقت پروتئین شد و سپس فعالیت آن متوقف شد.

قلب‌های دریافت‌کننده این درمان:

• رگ‌های بیشتری با منشأ مویرگی ایجاد کردند.
• قدرت پمپاژ بیشتری داشتند.
• اسکارهای کوچک‌تری ایجاد کردند.

نویسندگان معتقدند زمان‌بندی سیگنال VEGF تفاوت اصلی را ایجاد می‌کند. فعال بودن طولانی‌مدت VEGF می‌تواند به ایجاد رگ‌های نشت‌کننده و نابالغ منجر شود. یک موج کوتاه از این سیگنال به رگ‌ها فرصت می‌دهد بالغ شوند.

VEGF از طریق یک کلید ژنتیکی عمل می‌کند

تیم پژوهشی همچنین بررسی کرد که این سیگنال چگونه به ژنوم سلول منتقل می‌شود. در سلول‌های پوشاننده رگ‌های انسانی که از سلول‌های بنیادی رشد داده شده بودند، VEGF-A میزان پروتئینی به نام YY1 را افزایش داد.

این پروتئین سپس به ناحیه تنظیم‌کننده ژنی به نام HES1 متصل شد و پروتئین دومی را جذب کرد که بسته‌بندی اطراف این ژن را شل می‌کند.

وقتی این بسته‌بندی شل شود، سلول می‌تواند ژن را بخواند. این فرایند به تغییر وضعیت سلول از یک سلول مویرگی به سمت یک سلول شریانی کمک می‌کند.

حذف YY1 از سلول‌های پوشاننده رگ‌های قلب موش‌ها تمام این فرایند را مختل کرد. این حیوانات رگ‌های جانبی کمتری ایجاد کردند و عملکرد پمپاژ قلب آنها نیز ضعیف‌تر شد.

در این حیوانات، درمان با RNA پیام‌رسان نیز دیگر مؤثر نبود.

هر مرحله از این زنجیره می‌تواند در آینده به‌عنوان نقطه‌ای برای اثرگذاری دارو مورد توجه قرار گیرد. به همین دلیل، نویسندگان یک سیگنال کوتاه‌مدت VEGF را به‌عنوان یک راهبرد احتمالی برای قلب‌هایی که با کمبود خون مواجه هستند توصیف می‌کنند. این یافته فراتر از اصلاح یک تصویر قدیمی در کتاب‌های درسی است.

درمان قلب انسان هنوز آزمایش نشده است

حیوانات مورد بررسی در این پژوهش را نمی‌توان جایگزین بیماران قلبی دانست. قلب‌هایی که بهترین ترمیم را نشان دادند، قلب موش‌های تازه متولدشده بودند که تنها چند روز عمر داشتند.

موش‌های بالغ این مطالعه نیز حیوانات جوان و سالمی بودند که با یک انسداد جراحی مشخص مواجه شدند. این شرایط با انسان‌هایی که سال‌ها با بیماری عروق کرونر، دیابت و فشار خون بالا زندگی کرده‌اند تفاوت دارد.

همچنین حیوانات تنها دو هفته پس از آسیب تحت نظر بودند. بنابراین هنوز مشخص نیست رگی که به این روش ساخته می‌شود، یک سال بعد نیز می‌تواند خون را منتقل کند یا خیر.

روش رساندن درمان نیز یک پرسش مهم دیگر است. دستورالعمل‌های VEGF در این مطالعه از طریق تزریق مستقیم به دیواره قلب وارد شدند. هنوز مشخص نشده است که همان مقدار از دارو یا RNA می‌تواند از روش دیگری به بخش مناسب عضله قلب برسد.

یکی از نویسندگان همکار این مطالعه در AstraZeneca در سوئد فعالیت دارد. این شرکت داروهای قلبی‌عروقی تولید می‌کند. نویسندگان اعلام کرده‌اند که تعارض منافع ندارند.

در حال حاضر، تنها قلب‌هایی که در پاسخ به یک درمان رگ‌های جانبی اضافی ساختند، قلب موش‌ها بودند. همه این حیوانات نیز درمان خود را از طریق یک سوزن دریافت کردند.

مطالعه کامل در مجله Science منتشر شده است.

منبع مطالعه: Science

سؤالات متداول

رگ‌های جانبی قلب چیستند؟

رگ‌های جانبی مسیرهای تازه‌ای هستند که می‌توانند جریان خون را از اطراف یک شریان کرونری مسدودشده عبور دهند.

رگ‌های جانبی جدید قلب از کجا می‌آیند؟

این مطالعه روی موش‌ها نشان داد بیشتر سلول‌های سازنده رگ‌های جانبی جدید از مویرگ‌های موجود در عضله قلب منشأ می‌گیرند.

VEGF چه نقشی در ترمیم قلب دارد؟

VEGF یک سیگنال رشد برای ایجاد رگ‌های خونی جدید است. در این مطالعه، افزایش کوتاه‌مدت VEGF-A به شکل‌گیری رگ‌های بیشتر و عملکرد بهتر قلب در موش‌ها کمک کرد.

آیا این درمان برای انسان قابل استفاده است؟

هنوز مشخص نیست. این پژوهش فقط روی موش‌ها انجام شده و روش درمان با تزریق مستقیم به دیواره قلب همراه بوده است.

چرا افزایش طولانی‌مدت VEGF مؤثر نبود؟

فعال بودن طولانی‌مدت VEGF باعث ایجاد رگ‌های نشت‌کننده و نابالغ شد. در مقابل، یک سیگنال کوتاه به رگ‌ها فرصت بلوغ بیشتری داد.

جمع‌بندی

رگ‌های جانبی قلب می‌توانند راهی طبیعی برای عبور خون از اطراف یک شریان مسدودشده باشند. یافته‌های این پژوهش نشان می‌دهد در موش‌ها، بیشتر این رگ‌های جدید از مویرگ‌های موجود در عضله قلب ساخته می‌شوند و یک افزایش کوتاه‌مدت VEGF-A می‌تواند به بلوغ بهتر آنها کمک کند.

با وجود این، نتایج هنوز در مرحله پژوهش حیوانی قرار دارند و برای مشخص شدن امکان استفاده از این روش در انسان به مطالعات بیشتری نیاز است.

برای آگاهی از تازه‌ترین یافته‌های علمی و پزشکی، مطالب علمی فتوطن را دنبال کنید.